Especialistas del CONICET trabajan en el desarrollo de un fármaco innovador para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple, son un conjunto patologías caracterizadas por el progresivo deterioro de la función motora y/o cognitiva, a partir de la pérdida selectiva de neuronas del sistema nervioso central. Si bien representan una de las principales causas de morbilidad en los países occidentales, hasta el día de hoy no existe un tratamiento efectivo que permita prevenirlas o curarlas.

BioSynaptica SA es una empresa de base tecnológica (EBT) fundada por científicos del CONICET en el Laboratorio de Cultivos Celulares de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional del Litoral (UNL), con el objetivo de desarrollar un neurofármaco innovador para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Se trata de un nuevo agente bioterapeútico basado en derivados de la eritropoyetina humana (hEPO). El objetivo de la EBT es poder ayudar a millones de personas en el mundo que padecen afecciones del sistema nervioso central.

De manera reciente, el producto obtuvo la aprobación de su patente en Israel (uno de los centros de innovación en biotecnología más importantes a nivel global), bajo la cotitularidad del CONICET, la Universidad Nacional del Litoral (UNL) y la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM). Cabe destacar que mediante un acuerdo firmado entre las partes, la patente fue licenciada en forma exclusiva en favor de BioSynaptica, por parte de las instituciones públicas titulares. Anteriormente, el desarrollo ya había sido presentado para su patentamiento en la Argentina a través del Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI), y a su evaluación de patentabilidad ante la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI), vía el Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (PCT). Dada la evaluación positiva del examen PCT, se procedió a la presentación de la fase de nacionalización de la patente, presentando aplicaciones en trece países más la Unión Europea (UE), que representan mercados relevantes, como Estados Unidos y algunas potencias europeas.

La modificación de la hEPO para el tratamiento de enfermedades neurológicas

La eritropoyetina humana (hEPO) es un agente bioterapeútico muy utilizado para el tratamiento de anemia, puesto que se trata de la proteína responsable de producir y mantener la circulación de los glóbulos rojos (eritropoyesis). Esta molécula posee, además, acción en la neuroprotección y neuroplasticidad, lo que permite proteger a las neuronas del daño de agentes neurotóxicos, reducir la neuroinflamación y restablecer las conexiones neuronales. No obstante, al administrarse como neurofármaco en pacientes que no padecen anemia, hEPO produce efectos indeseados vinculados con su acción eritropoyética.

Para la realización del nuevo fármaco, los investigadores que integran BioSynaptica modificaron la hEPO con la intención de anular sus efectos secundarios, pero preservar su capacidad neuroprotectora y neuroplástica. Para llevar adelante sus distintas funciones, la hEPO se une a dos receptores distintos. Lo que hicieron, entonces, los investigadores fue modificar la proteína de forma tal de anular la posibilidad de unión con el receptor a través de la cual se desencadena la función eritropoyética, pero se mantuvo intacta la unión con el receptor que produce la acción a nivel de neuroprotección y neuroplasticidad.

“La idea surgió porque durante años en el laboratorio trabajamos con la generación de un biosimilar de hEPO, por lo que conocíamos mucho la molécula. Además, en el mismo laboratorio incursionamos en tecnologías para incrementar la actividad biológica in vivo de las proteínas, como la glicoingeniería por hiperglicosilación”, señala Marcos Oggero, investigador del CONICET en el Laboratorio de Cultivos Celulares de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la UNL, quien dirige el proyecto y es cofundador de Biosynaptica SA.

“De esta manera agregamos una cadena de oligosacáridos -adicionales a los naturalmente presentes- en aquellas zonas importantes de la molécula para la unión al receptor a través del cual se activa la producción de glóbulos rojos”, menciona el investigador. “En conclusión, bloqueamos una actividad pero preservamos la otra, con la ventaja de que la glicosilación es importante para las proteínas porque les confiere mayor estabilidad y mejora sus propiedades farmacocinéticas, específicamente el incremento del tiempo en circulación sanguínea. Todo esto otorga características deseables para el tratamiento de enfermedades crónicas”, señala Milagros Bürgi, investigadora adjunta del CONICET en el Laboratorio de Cultivos Celulares de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la UNL y cofundadora de Biosynaptica SA.

De la fundación de Biosynaptica, también formaron parte otro investigador del CONICET en la UNL, Ricardo Kratje, director del Centro Biotecnológico del Litoral donde se asienta el Laboratorio de Cultivos Celulares, y Matías Depetris, también de la UNL. Depetris trabajó mucho tiempo en la industria farmacéutica y cuenta con una importante trayectoria en procesos tecnológicos en el marco de sistemas de calidad en empresas biotecnológicas.

Estado de situación y próximos pasos

Una vez obtenido el fármaco modificado, el equipo de la UNL convocó al Laboratorio de Neurobiología Molecular y Celular que dirige la investigadora del CONICET Camila Scorticati en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín (IIBIO, CONICET-UNSAM), para poder realizar los ensayos en neurobiología (neuroplasticidad y neuroprotección) y así validar sus efectos terapéuticos.

“Nosotros nos dedicamos a estudiar los procesos de diferenciación neuronal, formación de sinapsis y neuroprotection in vitro -en cultivo primario de neuronas- y en animales de laboratorio. Marcos nos convocó a participar en el proyecto y testear la capacidad de estas moléculas innovadoras de preservar la actividad neuroprotectiva y neuroplástica de hEPO. Y así fue que comenzó la colaboración”, comenta Scorticati. Gabriela Aparicio, entonces becaria del CONICET en el IIBIO, también se sumó al proyecto. “En aquel momento, 2017, una nota sobre el trabajo de Camila acaparó mi atención sobre las potencialidades del laboratorio que ella dirige y el gran aporte que nos podía brindar”, menciona Oggero.

Hasta el momento, el desarrollo fue probado con éxito en ensayos de neuroplasticidad y neuroprotección, tanto in vitro como in vivo (en ratones normales).

Bürgi señala que para que la hEPO modificada pueda llegar al mercado aún queda camino por recorrer. “Para que este producto pueda llegar a los pacientes, falta atravesar las etapas preclínica y clínica. Ahora estamos en una etapa de laboratorio avanzado, donde ya hemos hecho pruebas de concepto en modelos animales para algunas patologías, con resultados positivos. Y nos estamos direccionando hacia lo que son los ensayos preclínicos, para así después avanzar hacia las etapas clínicas, que son tres fases”, explica la investigadora.

Respecto de la reciente aprobación de la patente del desarrollo en Israel, Bürgi señala: “Patentar implica resguardar la propiedad intelectual del producto en el país donde se patenta y tener el monopolio comercial durante los veinte años que dura la patente en ese país, en el caso de que el candidato terapéutico se convierta efectivamente en un bioterapéutico. Esperamos en los próximos meses ir obteniendo las patentes en los distintos países donde hemos hecho las solicitudes. Para nosotros esta noticia es sumamente gratificante y nos incentiva a continuar con los ensayos programados para ir complementando todos los hitos estipulados”, comenta Scorticati.

Oggero destaca que el desarrollo de este nuevo fármaco representa tanto una responsabilidad como un desafío. “Las patologías neurodegenerativas afectan de forma grave la calidad de vida y la independencia de las personas, por eso significa una responsabilidad y una meta avanzar lo más rápido posible en este desarrollo”, y Bürgi agrega: “Por otro lado, nos satisface y enorgullece observar que el esfuerzo que diariamente ponemos en nuestras investigaciones se va transformando en algo que deseamos firmemente pueda ayudar a la sociedad”.

Para concluir, Scorticati, comenta: “Para nosotros, que somos un laboratorio de investigación básica en neurociencia, es gratificante poder participar en este tipo de proyectos ayudando al desarrollo de un producto que podría tener un efecto directo en la sociedad”.